Molekulare Genetik kardiovaskulärer Erkrankungen

Ein Schwerpunkt unseres Departments ist die Identifikation und funktionelle Analyse genetischer Varianten, die bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Dabei interessieren uns besonders die molekularen Unterschiede in den regulatorischen Regionen dieser Gene– also in jenen Bereichen der DNA, die das Ablesen der Erbinformation kontrollieren.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden von zahlreichen Genen, Risiko- und Umweltfaktoren beeinflusst. Besonders bei Menschen unter 65 Jahren spielt die erbliche Veranlagung bei Entstehung und Verlauf dieser Krankheiten eine wichtige Rolle. Entscheidend ist dabei oft, wie stark die beteiligten Gene abgelesen werden. Da es zwischen Patienten auch erhebliche Unterschiede bei der Entwicklung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt, konzentrieren wir uns mit unserer Forschung auf den Einfluss, den genetische Varianten auf die Genexpressionskontrolle haben.

Im Speziellen  untersuchen wir molekulare Haplotypen – also Variationen auf Ebene der Einzelstrang-DNA – in den Promotorregionen solcher Kandidatengene und charakterisieren in vitro die Allel-spezifische Genaktivität (molekulares Varianten-Profiling). Dabei analysieren wir sowohl alternative Promotorsysteme – Systeme, bei denen unterschiedliche Promotorbereiche ein Gen kontrollieren - mit unterschiedlicher Architektur und Funktion (z.B. IGF1, THPO, RhoA/TCTA, ECE-1) als auch single-Promotor-Gene (z.B. OPG, LTC4S), für die weitere Transkript-Startstellen nicht vorhanden oder nicht bekannt sind.

Hat man die beteiligten Transkriptionsfaktoren (Repressoren/Aktivatoren) auf Proteinebene identifiziert, kann man die Kandidatengene in Signaltransduktionswege und den pathophysiologischen Kontext einordnen.  Die Analyse-Strategie entwickeln wir für jedes Kandidatengen neu. Dazu nutzen wir das Wissen über kardiovaskuläre Signalkaskaden, pro-inflammatorische Systeme und validierte Assoziationsdaten genomweiter hypothesenfreier Studien.

In mehreren internationalen Kooperationen (gefördert von der EU oder dem BMBF) führen wir zudem selber retrospektive Fall-Kontroll-Studien und prospektive Populations- und Familienbasierte Studien durch, um den Einfluss  von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren auf die Ausprägung und den Verlauf von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu analysieren. Ausgehend von exzellent phänotypisierten Kollektiven (Patienten- oder Normalbevölkerungsbasiert) können wir so mögliche Risikogene identifizieren, die für die Entwicklung und den Verlauf von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entscheidend sind. Unsere Erkenntnisse sollen in eine Risikofaktor-Analyse eingehen, die in Zukunft zu einer stärker individualisierten medikamentösen Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen führen könnte.